5 月 29 日，第十八個“世界腸道健康日”，GUT 2022系列活動迎來“第四屆中國腸道產業大會主論壇”，特別邀請了人工智能、生物科學、全球十強乳業、微生態、科學營養等領域十位專家學者和企業代表，分享領域進展與行業新知。

本次特別整理發布新瑞鵬寵物集團上海研究院院長石海寧的演講視頻及圖文實錄，以饗讀者。

首先感謝藍院長的介紹，也感謝您的邀請，給我這次同大家交流、向大家學習的機會。

這次的題目是“生物技術如何改變寵物產業”。

本演講的幻燈片 .pdf 版將在熱心腸菌群微信群分享，感興趣的讀者請按以下方法申請入群：

今天我的報告分兩個部分：第一，介紹腸道健康和腸道菌群方面，我以前做的工作。第二，介紹一下怎樣利用創新技術，包括生物技術，改變或者提升寵物產業。

 

寵物腸道健康與腸道菌群

第一部分的工作，主要是我在美國麻省總醫院和哈佛醫學院完成的。

一個研究方向是腸道黏膜免疫的調節機制。

過去幾十年的工業化進程過程中，很多傳染病消失了，應運而生的是很多免疫介導的疾病，包括自身免疫病、過敏性疾病、糖尿病等。這就是一個典型的健康假說。

我們知道，健康受遺傳因素的影響，很大程度也受環境因素影響，包括飲食、腸道菌群、免疫狀況和腸道屏障功能等。

成長期的環境之外，實際上，嬰幼兒期間母體的免疫和微生態狀況，對個體免疫系統的發育、分化也產生很大影響。所以我們關注于腸道黏膜免疫系統，這是機體最大的免疫器官，存在獨特的方式。

正常情況下，我們的免疫系統對腸道菌群和吃進的食物等蛋白不發生反應，它可以誘導一個機制，叫口服免疫耐受。但在應對病原入侵的時候，它會產生各種反應，包括誘導Th1、Th2、Th17或調節性T細胞，完成精準調節。一旦失控，就會出現狀況。

談到免疫屏障，我們知道腸上皮細胞是一些致密排列的單層上皮細胞，把身體內部和外界環境隔離開來。上皮細胞下有大量的免疫細胞，包括松散分布和有規律分布在一些淋巴樣器官內的免疫細胞。另外，腸腔內還有重要的一個部分，就是腸道菌群。

我們的一部分工作，就是探討腸道上皮和腸道內病原的相互關系。

這是我們同博德研究所（Broad Institute）合作的一個工作。我們使小鼠感染Salmonella（沙門氏菌）或者寄生蟲線蟲后，觀察個上皮細胞細胞的反應，再把分離上皮細胞做單細胞RNA測序分析。最后發現，感染個體分泌性細胞增加，比如杯狀細胞、簇細胞。這其實并不驚奇，因為感染的時候，腸道內會增加黏液分泌。

另外由于神經系統的變化，腸道蠕動是加強的，這個過程實際是宿主想把寄生蟲沖洗出去。但在過程中，由于寄生蟲誘導了很強的Th2免疫反應，也對腸道上皮細胞功能會產生影響，如抗菌肽等生物活性物質分泌變化。

它對腸道菌群會產生什么影響？我們分析菌群的時候發現，感染和非感染的菌群結構是完全不同的。

我們知道感染可以誘導Th2免疫反應，這對腸道上皮細胞從干細胞的分化過程中起重要的作用。

所以我們探討了Th2免疫功能在菌群改變的過程中的作用。我們用Th2基因剔除小鼠，即STAT6剔除小老鼠進行菌群分析，發現這種變化非常弱，不同于野生型小鼠的變化。

在進行代謝組織分析時，我們發現感染和非感染也是完全不一樣的，很高水平的短鏈脂肪酸屬于明顯的結構變化。

下一個問題是，它的功能有什么變化？

我們用了高脂飼料誘導的肥胖模型。寄生蟲感染的時候，高脂飼料飼養以后，正常小鼠長得很胖，而感染小鼠不胖。

我們知道，蟲子進入體內可使菌群發生變化。那么這個菌群在防止肥胖的過程中起不起作用？

我們用糞菌移植的方法，把受體小鼠的腸道先用抗生素清除后，用Th2改變的菌群或者正常菌群定植，然后繼續高脂飼料飼喂。結果發現，這種菌群可以提供保護，表現為脂肪細胞體積變小，很高水平的解偶聯蛋白1（UCP1）表達。后者是一種主要增加細胞能量消耗的分子。

在菌群分析的時候，我們還發現有一些菌群，它與短鏈脂肪酸的產生呈正相關。另外，在菌群移植的受體小鼠的腸道、肝臟內，都發現有很高水平的短鏈脂肪酸受體GPR表達。

所以這個機制就是，Th2免疫反應改變了菌群結構和功能，進而影響了個體的脂肪代謝、消化吸收。

而菌群的改變，并不是在所有場景下都是有益的。

在細菌性腸炎模型，即鼠類檸檬酸桿菌誘導結腸炎模型，我們同樣用糞菌移植，菌群改變以后再用檸檬酸桿菌誘導炎癥，在正常情況下，它呈現自愈的過程，2~3周疾病可以減緩，病原菌逐漸地被清理。

但菌群改變以后，如果用Th2改變菌群定植后，這些小鼠不能控制感染，炎癥非常嚴重，可見很高水平的白介素-10產生，以及較多FOXP3（叉頭框蛋白P3）。

可以想象，這種菌群定植可能在細菌感染腸炎模型小鼠增加了調節性T細胞，而調節性T細胞可能對疾病的預后產生影響。

為了驗證這個機制，我們將調節性T細胞進行清除，并中和了白介素-10，發現這種加重的病程狀況消失了，炎癥開始減緩。

基本可以肯定，這個菌群進入細菌結腸炎模型個體，是作用在調節性T細胞，而調節性T細胞又反過來一致拮抗細菌產生保護性免疫反應。

所以，同樣的菌群在不同模型，我們應該為探討到底是哪種菌或者哪個代謝產物，正面或負面影響了微生物介導的治療提供依據。

在不能控制疾病的模型，我們進一步發現，Th2誘導的巨噬細胞并不能殺菌。

比如圖中所示，在正常細胞分泌到體外感染的細菌，綠色熒光代表的是細菌，隨時間變化，它可以殺滅經細胞吞噬進入的菌。但是在M2 細胞，它不能殺滅這些菌，一個機制就是自噬過程受到了影響。

這是腸道菌群、腸道病原與代謝和炎癥性疾病方面的一些工作。我們也研究一些營養調節劑或者免疫調節劑，在食物中會對這個菌群結構產生什么影響，對功能又產生什么影響。

我們發現，應用透明質酸處理后，個體的菌群結構發生很大的變化：促進了很多益生菌的增長，用這個菌群定植小鼠誘導腸炎，包括化學性誘導的DSS 模型（右旋葡聚糖硫酸鈉誘導腸炎模型），或者檸檬酸桿菌感染模型，都可以發現具有保護性。

另外，母嬰免疫方面，主要是產后哺乳期間對嬰幼兒有什么影響。我們主要研究的是妊娠期間，看母體的免疫狀況和當時的菌群結構，對后代有什么影響。

這是我前期做的，特別是在腸道健康和腸道菌群方面的工作。

 

生物技術改變寵物產業

2021年年底前，我回到國內，加入新瑞鵬寵物醫療集團（簡稱“新瑞鵬”）和昆侖臺（上海）生命科學有限公司。

下面這部分，給大家介紹一下，我們怎樣利用創新的技術，包括生物技術，提升和改變寵物產業。我們的平臺，主要是新瑞鵬。

我們知道，過去這些年，社會經濟不斷發展和城鎮化不斷推進，人們對養寵知識的了解進一步增強，中國的寵物市場增長迅速，寵物也逐漸成為人們家庭的一部分。但是對比國外的寵物醫療市場，我們發現，國內寵物醫療領域還具有很大的提升空間。

過去20多年里，新瑞鵬現有2000多家醫院，遍布全國30個省區，有2萬多員工，為全國的寵物提供了非常優質的醫療服務。

新瑞鵬有三大集團、六大事業部，分別為醫療集團、供應鏈集團和教育集團，中心醫院事業部、國際醫院事業部、診斷事業部等。在過去的發展過程中，收獲了很多的榮譽。

要提供優良的醫療服務，必須要具備醫療專家。所以集團有國家級獸醫專家，以及各專業學科的學術帶頭人。

集團也有非常完善的培訓體系，與高校建立了廣泛且深入的合作，通過人才計劃、高峰論壇以及醫師技能大賽等，為年輕的醫務人員提供培訓機會，不斷提高他們的醫療水平和職業技能。

就醫院環境來講，我們配備了一流的醫療診斷儀器設備，有非常舒適的就診環境。

另外一個非常重要的部分，在這些年的發展中，集團積累了海量的數據。醫療數據的開發和應用，會為醫學科研數字化、智能化以及推動醫療服務和轉型升級提供強大的數據支撐。

在研究院層面，我們以動物生命科學為宗旨，不斷投入創新技術研發和應用，并結合產業人才和數據資源，不斷突破現有的治療方法和能力，探索未來的科技進步。

目前，我們在不斷開發和完善精準醫學、智慧醫療，建立和完善混合孵化平臺，開展前沿性科研項目，以推動產業進步。

集團擁有5大核心實驗室，分布在北京、上海、成都、廣州、武漢。實驗室可以提供170多種檢測服務項目，覆蓋了病理、免疫、生理生化、遺傳檢測、基因檢測等領域。

我們也有高水平的研發團隊，開展數字化、智能化醫療設備的研發，為用戶提供智能設備、軟件系統以及數據應用服務，為寵物的疾病診斷、治療和監護提供全方位的解決方案。另外，我們也研發動物醫療的智能手術機器人。

我們的高水平研發團隊，專業覆蓋了醫學、機械、電子、人工智能、軟件和數據分析等各個領域，多條產品線的研發在進行中。

在數據端，我們不斷在精準數據的輸入和清洗，然后建立知識圖譜。

這種數據的開發和合理應用，會為臨床科研、醫院管理、疾病診斷治療等提供高質量的數據支撐，也為推進精準醫學的發展貢獻力量。

我們還利用深度學習、大數據等前沿技術，與流行病學、營養學、臨床醫學、生物信息、微生物組學、代謝組學等實現多學科交叉融合，發揮數據在疾病預測、診斷、建模，以及精準治療方面的作用。所以，它的應用場景很廣。

我舉一個例子，我們前短時間想從健康動物收集一項生理指標，很快就從1800多家醫院獲取到超過300萬條數據，經過清理，得到將近100萬條高質量的數據，用于我們的工作。

所以數據的開發，會對推進新瑞鵬數字化進程貢獻力量。

我們要搭建的和正在完善的，叫混合孵化平臺。這是什么概念？我們用比較醫學的概念，包括對不同動物和人之間、健康和疾病的現象進行對比。

我們知道，在人類的藥物研發和疾病研發中，經常會用實驗動物誘導疾病進行研究。但是在寵物，特別是犬，有一些自然發生的疾病，和人類疾病的發生發展規律非常相近。這些動物模型可以大幅度提升人體臨床試驗的成功率，并縮減時間。

所以，比較醫學在腫瘤、心血管病、消化性疾病和老年性疾病等很多方面，都有廣闊的應用場景。

另外，我們建立高水平的醫療研究醫院配合臨床基地，對新藥研發引入以及醫療設備的臨床試驗提供技術平臺，為與國內外藥企合作提供技術保障。

除建立寵物模型以外，我們還搭建了動物疾病模型，包括實驗小鼠模型。

我們不光關注寵物的健康，我們的研發和產品的開發也圍繞著人的方面。因為我們知道，寵物和人是密切相關的。

早期研究發現，如果小孩生長在農場環境，或者家里有同伴動物的時候，他發生過敏性疾病和其他一些疾病的概率降低，說明存在一些有益的影響。

但是寵物動物和人之間，還有會出現一些疾病的互相傳播，呈現雙向的關系。

所以我們搭建的人寵健康關系研究平臺，就是要更進一步地研究動物和人的相互影響，特別包括有益和具有風險的這種關系。這方面的工作，需要獸醫和人醫建立密切的合作，對人和動物提供健康保證。

我們很愿意，與醫療器械、醫藥、營養保健，和其他生命科技等相關的國內外企業、高校和研究院所攜手，建立產學研創新人才培養機制，共同研發出更多更好的創新型產品。

我們歡迎大家的合作，也歡迎年輕人加入我們的隊伍。

謝謝大家！